B村全席 | 你方唱罢我登场，六位客官产品“绽放”AACR下半场

近日，2020年美国癌症研究协会（AACR）线上年会下半场落下帷幕。一批B村客官的创新产品相继登场，涉及靶点众多，临床亮点纷呈！现为大家一一送上：

01

百济神州

百济神州在研RAF二聚体抑制剂lifirafenib联合SpringWorks公司在研MEK抑制剂mirdametinib的临床前数据得以公布。Lifirafenib是由百济神州北京研发中心自主研发的一款具有RAF单体和二聚体抑制活性的在研小分子激酶抑制剂。Mirdametinib是一款在研、高选择性的口服生物利用性MEK1和MEK2（在MAPK信号通路中有关键作用）小分子抑制剂。

结果表明，在临床相关的化合物浓度下的lifirafenib联合mirdametinib在体内和体外一系列多种携带RAS突变的肿瘤模型中均展示了高度活性以及协同效应。此外，这项联合用药在KRAS Q61K以及KRAS G12C异种移植模型中展示了良好的协同效应，此协同效应通过药效信号通路抑制及肿瘤消退得以确证。这些临床前结果进一步支持了正在开展的1b/2期联合用药试验，以评估对通路“垂直抑制”的战略治疗携带RAS突变和其他MAPK信号通路异常的癌症患者。

02

亚盛医药

亚盛医药有六项新药研究进展入选今年AACR，涉及五款在研新药。其中，APG-3526是首次公开亮相。APG-3526是一种新型高效的MCL-1抑制剂。MCL-1是一种重要的BCL-2家族抗凋亡蛋白，在阻断癌细胞凋亡中起关键作用。亚盛医药通过分别在多种体外和异种移植模型中，探索临床前先导化合物APG-3526的化学合成优化、抗增殖和抗肿瘤活性。研究显示：APG-3526具有临床相关的药代动力学特性，并通过破坏MCL-1复合物和激活caspase来引起显著的抗增殖和抗肿瘤活性，尤其是在MCL-1驱动的MM模型中。

另外还有BCL-2选择性抑制剂APG-2575、BCL-2/BCL-xL双靶点抑制剂APG-1252、多激酶抑制剂HQP1351和IAP抑制剂APG-1387。

03

基石药业

基石药业首次公布三款候选药物的临床前数据，分别为CS1001（PD-L1单克隆抗体），CS3002（CDK4/6选择性小分子抑制剂）和CS3003（HDAC6选择性小分子抑制剂）。

1.CS1001：是由基石药业开发的在研抗PD-L1单克隆抗体，通过阻断PD-L1与PD-1的相互作用，从而抑制肿瘤的生长。此前，CS1001在美国临床肿瘤学会（ASCO）、欧洲肿瘤内科学会（ESMO）、美国血液学会（ASH）和中国临床肿瘤学会（CSCO）年会上公布的数据已表明，其在多种实体瘤和淋巴瘤中表现出良好的疗效及安全性。已于2020年AACR年会上公布的临床前数据揭示，CS1001除对T淋巴细胞具有解除免疫抑制的作用外，亦可调控肿瘤微环境中的髓系免疫细胞群，这一调节将更有利于T细胞发挥抗肿瘤免疫作用。

2.CS3002：由基石药业开发的CDK4/6选择性小分子抑制剂，通过特异性抑制CDK4/6激酶的活性，达到抑制肿瘤生长的目的。目前中国仅有palbociclib一款CDK4/6抑制剂获批。此前的临床前研究已表明，CS3002具有与palbociclib相当的体内外活性，在小鼠动物模型中，联合PD-1单抗或内分泌治疗均显示出了良好的抑制肿瘤生长的作用，且联合治疗优于单药治疗。目前，CS3002的1期临床试验已在澳大利亚展开，且已获得中国临床试验许可，旨在评价CS3002在晚期实体瘤患者中的安全性、耐受性、药代动力学及抗肿瘤疗效。在2020年AACR第二阶段虚拟年会公布的临床前数据，进一步揭示了CS3002对获批的CDK4/6抑制剂耐药细胞的肿瘤抑制作用及在肿瘤免疫中的调节机制，结果表明CS3002在耐药肿瘤及免疫联合治疗中均具有广阔应用前景。

3.CS3003：一种选择性靶向组蛋白去乙酰化酶6（HDAC6）小分子抑制剂，通过抑制HDAC6介导的错误折叠蛋白的降解，增加细胞压力，从而促进肿瘤细胞凋亡，以达到肿瘤治疗目的。此前的临床前研究显示，HDAC6选择性抑制剂与蛋白酶体抑制剂联合应用在多发性骨髓瘤中，产生了更好疗效，并且相对于HDAC广谱抑制剂具有改善的安全性。目前，CS3003的1期临床试验已获得中国和澳大利亚的临床试验批件，旨在探索其在晚期实体瘤和复发/难治多发性骨髓瘤中的疗效及安全性。在2020年AACR第二阶段虚拟年会公布的临床前数据展示，CS3003在联合蛋白酶体抑制剂和免疫检查点抑制剂治疗中，较单药疗效更优，并揭示了较其它HDAC抑制剂，具有独特基因表达调控特征。 

04

开拓药业

开拓药业在AACR年会上发表题为“GT19077，一种新型c-Myc/Max蛋白蛋白相互作用（PPI）抑制剂，靶向c-Myc依赖的血液肿瘤和肿瘤的免疫逃逸”的临床前研究数据。GT19077是由开拓药业正在开发的一款c-Myc/Max蛋白-蛋白相互作用小分子抑制剂。现有试验结果已显示出GT19077具有治疗c-Myc基因组变异依赖性肿瘤的潜力，其有望成为first-in-class的c-Myc靶向肿瘤治疗药物。

值得一提的是，开拓药业新闻稿称，目前全球尚未有c-Myc/Max相互作用抑制剂进入临床研究。c-Myc是一种致癌转录因子，其在肿瘤的发生、癌细胞存活、增殖和免疫逃逸中起主要作用。由于c-Myc是一种固有的无序蛋白（IDP），缺乏小分子抑制剂的结合位点，因此它被认为是“不可成药性”的靶标。开拓药业表示，公司研究团队将加速该项目的研发并进行新药临床试验（IND）申请，积极探索单药和联合用药及相关生物标志物，为肿瘤患者提供更佳的解决方案。 

05

康宁杰瑞

康宁杰瑞抗HER2双特异性抗体KN026最新研究结果在AACR年会上发布。据悉，这是该公司首次尝试利用肿瘤抑制和群体PK模拟建模，预测了KN026 20 mg/kg Q2W和30 mg/kg Q3W这两种给药方式都能达到良好的临床疗效，KN026的负荷剂量有利于提高给药初期的肿瘤杀伤速率、提高患者获益。这为该产品在临床早期确定2期临床的参考用药量（RP2D，Recommended Phase II Dose）提供了依据。

KN026是依托该公司异二聚体专利平台技术（CRIB）研发的创新药，可同时结合 HER2的两个非重叠表位，导致双HER2信号阻断。临床前研究数据显示，与曲妥珠单抗和帕妥珠单抗单用及联用相比，KN026具有等效或优效作用，如展示出更高的亲和力，以及在HER2阳性肿瘤细胞株中具备优效的肿瘤抑制作用。同时，KN026对HER2中低表达肿瘤和曲妥珠单抗抗性细胞株也有抑制作用。目前该产品正在中国开展多项1/2期临床试验，同时在美国推进1期临床试验。

06

岸迈生物

岸迈生物在AACR年会公布了EMB-01双抗的临床前研究数据。据悉，由于独特的作用机制，EMB-01对那些通过现有药物治疗但产生耐药的非小细胞肺癌患者，以及其他以EGFR和c-MET为驱动介导的有疾病进展的相关实体肿瘤患者，提供一种新的治疗选择。目前，该产品正在晚期转移性实体瘤患者中开展1/2期人体临床研究。

EMB-01由EGFR和cMet单抗的两个Fab结构域以独特的交叉串联方式糅合，没有任何氨基酸突变或肽链链接而形成四价的单一双抗分子。临床前研究数据表明，该双抗分子能同时与EGFR和c-Met结合，并诱导各种肿瘤细胞中两个靶标受体的共降解，而两个单克隆抗体的单独或联合使用则无法达到这一效果。与单抗相比，EMB-01还显示出对EGFR和c-Met通路下游信号的更广泛抑制，以及在各种PDX肿瘤模型中更有效和更持久的体内抗肿瘤功效。这种增强的效力可能是由EMB-01介导的肿瘤细胞中EGFR和c-Met的共降解驱动的。

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